Öňdebaryjy gözleg: PZR esasynda gan ktDNK metilleşdirme tehnologiýasy göni içege rak keseliniň MRD gözegçiliginiň täze döwrüni açýar

Ýakynda JAMA Oncology (IF 33.012) Fudan uniwersitetiniň Rak keselhanasyndan professor Cai Guo-ring we Şanhaý Jiao Tong uniwersitetiniň lukmançylyk fakultetiniň Renji hassahanasyndan professor Wang Jing tarapyndan KUNYUAN BIOLOGY bilen hyzmatdaşlykda möhüm ylmy-barlag netijesini [1] çap etdi: “I-III tapgyrdaky göni içege rak keseliniň molekulýar galyndy keselini irki anyklamak we aýlanýan şiş DNK-synyň metilleşdirilmegi we töwekgelçilik stratifikasiyasy arkaly töwekgelçilik gatlaklaşdyrmasy”. Bu ylmy-barlag dünýäde göni içege rakynyň gaýtalanmagyny çaklamak we gaýtalanmagyny gözegçilikde saklamak üçin PZR esasynda gan ctDNK-synyň köp genli metilleşdirilmegi tehnologiýasyny ulanan ilkinji köp merkezli ylmy-barlag bolup, bar bolan MRD anyklaýyş tehnologiýasy usullary bilen deňeşdirilende has tygşytly tehniki ýol we çözgüt hödürleýär, bu bolsa göni içege rakynyň gaýtalanmagyny çaklamak we gözegçilikde saklamagyň kliniki ulanylyşyny ep-esli gowulandyrmaga we hassalaryň ýaşaýşyny we ýaşaýyş hilini ep-esli gowulandyrmaga garaşylýar. Bu gözleg žurnal we onuň redaktorlary tarapyndan hem ýokary baha berildi we bu sanda esasy maslahat kagyzy hökmünde görkezildi, şeýle hem Ispaniýadan professor Huan Ruiz-Bañobre we ABŞ-dan professor Ajaý Goel ony gözden geçirmek üçin çagyryldy. Bu gözleg barada ABŞ-nyň öňdebaryjy biolukmançylyk metbugaty bolan GenomeWeb hem habar berdi.

Ýogyn içege rak keseli (ÝÇR) Hytaýda aşgazan-içege ýollarynyň ýaýran howply şişidir. 2020-nji ýyldaky Halkara Rak Barlag Agentliginiň (IARC) maglumatlaryna görä, Hytaýda 555,000 täze ýagdaý dünýäniň takmynan 1/3 bölegini düzýär, ýüze çykma derejesi Hytaýda ýaýran rak keselleriniň arasynda ikinji orna çykýar; 286,000 ölüm dünýäde takmynan 1/3 bölegini düzýär we Hytaýda rakdan ölümleriň iň köp ýaýran bäşinji sebäbi hökmünde görkezilýär. Hytaýda ölümiň bäşinji sebäbi. Diagnoz goýlan näsaglaryň arasynda TNM-iň I, ​​II, III we IV tapgyrlarynyň degişlilikde 18,6%, 42,5%, 30,7% we 8,2% bolmagy bellärliklidir. Näsaglaryň 80% -den gowragy orta we soňky tapgyrlarda, olaryň 44% -inde bolsa bagra we öýkene bir wagtda ýa-da geterohroniki uzak metastazlar bar, bu bolsa ýaşaýşa çynlakaý täsir edýär, ýaşaýjylarymyzyň saglygyna howp salýar we agyr sosial we ykdysady ýük döredýär. Milli Rak Keselleri Merkeziniň statistikasyna görä, Hytaýda göni içege rak keselini bejermegiň bahasynyň ortaça ýyllyk artmagy takmynan 6,9% -den 9,2% -e çenlidir we näsaglaryň anyklanandan soň bir ýylyň dowamynda şahsy saglygyna sarp edýän çykdajylary maşgala girdejisiniň 60% -ni tutup biler. Rak keselinden ejir çekýän näsaglar bu keselden ejir çekýärler we şeýle hem uly ykdysady kynçylyk çekýärler [2].
Ýogyn içege rak keseliniň 90 göterimini hirurgiki ýol bilen aýryp bolýar we şiş näçe ir anyklansa, radikal hirurgiki rezeksiýadan soň bäş ýyllyk ýaşaýyş derejesi şonça ýokary bolýar, ýöne radikal rezeksiýadan soň umumy gaýtalanma derejesi henizem 30% töweregi. Hytaý ilatynda ýogyn içege rakynyň bäş ýyllyk ýaşaýyş derejesi I, II, III we IV tapgyrlary üçin degişlilikde 90,1%, 72,6%, 53,8% we 10,4% -e deňdir.
Minimal galyndy kesel (MRD) radikal bejergiden soň şişiň gaýtalanmagynyň esasy sebäbidir. Soňky ýyllarda gaty şişler üçin MRD anyklaýyş tehnologiýasy çalt ösdi we birnäçe agyr derejeli gözegçilik we interwensiýa barlaglary operasiýadan soňky MRD ýagdaýynyň göni içege rakynyň operasiýadan soňky gaýtalanmagynyň töwekgelçiligini görkezip biljekdigini tassyklady. ctDNK barlagynyň inwaziw däl, ýönekeý, çalt, ýokary nusga elýeterliligi we şişiň dürliligini ýeňip geçmek ýaly artykmaçlyklary bar.
ABŞ-nyň ýogyn içege rak keseli boýunça NCCN görkezmelerinde we Hytaýyň ýogyn içege rak keseli boýunça CSCO görkezmelerinde, operasiýadan soňky gaýtalanma töwekgelçiligini kesgitlemek we ýogyn içege rak keselinde kömekçi himioterapiýany saýlamak üçin ctDNK synagynyň II ýa-da III tapgyrly ýogyn içege rak keseli bolan näsaglar üçin kömekçi bejergi çözgütlerini kabul etmäge kömek etmek üçin prognostik we öňünden çaklaýyş maglumatlaryny berip biljekdigi aýdylýar. Şeýle-de bolsa, bar bolan gözlegleriň köpüsi ýokary öndürijilikli yzygiderlilik tehnologiýasyna (NGS) esaslanýan ctDNK mutasiýalaryna gönükdirilendir, bu tehnologiýa çylşyrymly proses, uzak wagtlap işläp düzmek we ýokary çykdajylara eýedir [3], umumylaşdyrmagyň birneme ýetmezçiligi we rak keseli bolan näsaglaryň arasynda pes ýaýramagy bilen tapawutlanýar.
III tapgyrdaky göni içege rak keseliniň näsaglarynda NGS esasyndaky ctDNK dinamiki gözegçiligi bir gezeklik barlag üçin 10,000 dollara çenli durýar we iki hepde çenli garaşmak möhletini talap edýär. Bu barlagda, ColonAiQ®-da, köp genli metilasiýa synagy bilen näsaglar dinamiki ctDNK gözegçiligini bahasynyň ondan bir bölegine geçirip, iki günüň dowamynda hasabat alyp bilerler.
Hytaýda her ýyl göni içege rak keseliniň 560,000 täze ýagdaýyna görä, esasan II-III tapgyrdaky göni içege rak keseli bilen kesellän kliniki näsaglarda (paý takmynan 70%) dinamiki gözegçilik üçin has gyssagly talap bar, ýöne göni içege rak keseliniň MRD dinamiki gözegçiliginiň bazar möçberi her ýyl millionlarça adama ýetýär.
Gözleg netijeleriniň möhüm ylmy we amaly ähmiýete eýedigini görmek bolýar. Giň möçberli geljekki kliniki barlaglar arkaly, PZR esasynda gan ctDNK-nyň köp genli metilleşdiriş tehnologiýasynyň göni içege rakynyň gaýtalanmagyny çaklamak we gaýtalanmagyny gözegçilikde saklamak üçin duýgurlyk, wagtynda we çykdajy taýdan netijeli ulanylyp bilinjekdigi tassyklanyldy, bu bolsa takyk lukmançylygyň has köp rak keselinden ejir çekýänlere peýda getirmegine has gowy mümkinçilik berýär. Bu barlag KUNY tarapyndan işlenip düzülen göni içege raky üçin köp genli metilleşdiriş synagy bolan ColonAiQ®-a esaslanýar, onuň irki barlaglarda we anyklaýyşlarda kliniki ulanylyşynyň ähmiýeti merkezi kliniki barlag bilen tassyklanyldy.
2021-nji ýylda aşgazan-içege keselleri ulgamyndaky iň öňdebaryjy halkara žurnal bolan Gastroenterologiýa (IF33.88) Fudan uniwersitetiniň Çžunşan hassahanasynyň, Fudan uniwersitetiniň Rak keselhanasynyň we beýleki abraýly lukmançylyk edaralarynyň KUNYAN Biological bilen bilelikde köp merkezli ylmy-barlag netijelerini habar berdi, bu bolsa “ColonAiQ® ChangAiQ®”-nyň ýogyn içege rakynyň irki barlagynda we irki anyklaýyşynda ajaýyp netijeliligini tassyklady we ilki bilen ýogyn içege rakynyň prognozyny gözegçilikde ulanmagyň mümkindigini öwrendi.

I-III tapgyrdaky göni içege rak keselinde ctDNK metilýasiýasynyň töwekgelçilik gatlaklaşdyrmasynda, bejergi çözgütlerini we irki gaýtalanma gözegçiliginde kliniki ulanylyşyny has-da tassyklamak üçin, ylmy-barlag topary radikal operasiýa geçiren we operasiýadan bir hepde öň, operasiýadan bir aý soň we operasiýadan soňky kömekçi terapiýada dinamiki gan ctDNK synagy üçin I-III tapgyrdaky göni içege rak keseliniň 299 hassasyny öz içine aldy.
Ilki bilen, ctDNK synagynyň göni içege rak keseliniň hassalarynda gaýtalanma howpuny irki döwürde, operasiýadan öň we operasiýadan soňky irki döwürde çaklap bilýändigi anyklandy. Operasiýadan öňki ctDNK-pozitiw hassalarda operasiýadan soňky gaýtalanma ähtimallygy operasiýadan öňki ctDNK-negatiw hassalara garanda ýokarydy (22.0% > 4.7%). Operasiýadan soňky irki ctDNK synagy gaýtalanma howpuny çaklap bildi: radikal rezeksiýadan bir aý soň, ctDNK-pozitiw hassalarda gaýtalanma ähtimallygy negatiw hassalara garanda 17.5 esse ýokarydy; topar şeýle hem ctDNK we CEA synagynyň utgaşdyrylmagynyň gaýtalanmany anyklamakda netijeliligi birneme gowulandyrandygyny (AUC=0.849), ýöne tapawut diňe ctDNK synagy bilen deňeşdirilende uly däldi (AUC=0.839). Tapawut diňe ctDNK bilen deňeşdirilende uly däldi (AUC=0.839).
Kliniki tapgyrlama häzirki wagtda rak keseliniň hassalarynyň töwekgelçilik gatlaklaryna bölünmeginiň esasy esasy bolup durýar we häzirki paradigmada köp sanly hassalar henizem gaýtalanýar [4] we klinikada aşa köp bejergi we ýeterlik bejergi ýoklugy sebäpli has gowy gatlaklaşdyrma gurallaryna gyssagly zerurlyk bar. Şuňa esaslanyp, topar III tapgyrdaky göni içege rak keseliniň hassalaryny kliniki gaýtalanma töwekgelçiliginiň bahalandyrmasyna (ýokary töwekgelçilik (T4/N2) we pes töwekgelçilik (T1-3N1)) we kömekçi bejergi döwrüne (3/6 aý) esaslanyp dürli kiçi toparlara böldi. Analizde ctDNA-pozitiw hassalaryň ýokary töwekgelçilikli kiçi toparynda alty aý kömekçi bejergi alan hassalaryň gaýtalanma derejesi pesdigi anyklandy; ctDNA-pozitiw hassalaryň pes töwekgelçilikli kiçi toparynda kömekçi bejergi sikli bilen hassalaryň netijeleriniň arasynda düýpli tapawut ýokdy; ctDNA-negatiw hassalarda ctDNA-pozitiw hassalara garanyňda has gowy prognoz we operasiýadan soňky gaýtalanmasyz döwür (RFS) bardy; I tapgyr we II tapgyr pes töwekgelçilikli göni içege raky. Ähli ctDNK-negatiw näsaglarda iki ýylyň dowamynda gaýtalanma bolmady; şonuň üçin ctDNK-nyň kliniki alamatlar bilen utgaşdyrylmagynyň töwekgelçilik gatlaklaryny has-da optimizirlemegine we gaýtalanmany has gowy çaklamagyna garaşylýar.

1-nji surat. Ýogyn we göni rektal rak keseliniň gaýtalanmagyny irki anyklamak üçin POM1-de plazma ctDNK analizi
Dinamik ctDNK synagynyň goşmaça netijeleri, anyk bejergiden soň (radikal operasiýa + kömekçi terapiýadan soň) keseliň gaýtalanmagyny gözegçilik etmek tapgyrynda pozitiw dinamik ctDNK synagy bolan näsaglarda gaýtalanma howpunyň negatiw ctDNK bolan näsaglara garanyňda has ýokarydygyny we ctDNK-nyň şişiň gaýtalanmagyny suratlandyrmadan 20 aý öň görkezip bilýändigini (3B surat), bu bolsa keseliň gaýtalanmagyny irki anyklamak we wagtynda aralaşmak mümkinçiligini berýär.

2-nji surat. Ýogyn içege rakynyň gaýtalanmagyny anyklamak üçin uzynlykdaky kohorta esaslanýan ctDNK analizi

“Görek-içege rak keselinde geçirilýän köp sanly translýasiýa lukmançylyk barlaglary bu ugurda öňdebaryjy bolup durýar, esasanam ktDNK esasyndaky MRD synaglary gaýtalanma töwekgelçiligini gatlaklaşdyrmaga, bejergi çözgütlerini kesgitlemäge we gaýtalanmanyň irki gözegçiligini amala aşyrmak arkaly göbek-içege rak keseliniň hassalarynyň operasiýadan soňky bejergisini gowulandyrmagyň uly mümkinçiligini görkezýär.”

DNK metilýasiýasyny täze MRD markeri hökmünde mutasiýany anyklamakdan artykmaçlygy, onuň şiş dokumalarynyň tutuş genom yzygiderliligini barlamagyny talap etmeýändigi, gan barlaglary üçin gönüden-göni ulanylýandygy we kadaly dokumalardan, zyýansyz kesellerden we klonal gematopoezden gelip çykýan somatik mutasiýalary anyklamak sebäpli ýalan oňyn netijeleriň öňüni alýandygydyr.
Bu gözleg we beýleki degişli gözlegler ctDNK esasyndaky MRD synagynyň I-III tapgyrdaky ýogyn içege rak keseliniň gaýtalanmagy üçin iň möhüm garaşsyz töwekgelçilik faktorydygyny we kömekçi terapiýanyň "ýokary derejede ýokarlanmagy" we "pesleşdirilmegi" ýaly bejergi çözgütlerini kabul etmäge kömek edip biljekdigini tassyklaýar. MRD I-III tapgyrdaky ýogyn içege rak keseliniň operasiýasyndan soň gaýtalanmagy üçin iň möhüm garaşsyz töwekgelçilik faktorydyr.
MRD pudagy epigenetiki (DNK metilleşmesi we fragmentomika) we genomika (ultra çuňňur maksatly yzygiderlilik ýa-da tutuş genom yzygiderliligi) esasynda döredilen birnäçe täze, ýokary duýgur we anyk analizler bilen çalt ösýär. Biz ColonAiQ®-nyň giň möçberli kliniki barlaglary guramagyny dowam etdirjekdigine we elýeterliligi, ýokary netijeliligi we elýeterliligi birleşdirýän hem-de adaty kliniki tejribede giňden ulanylyp bilinýän MRD synaglarynyň täze görkezijisine öwrülip biljekdigine garaşýarys.”
Salgylanmalar
[1] Mo S, Ýe L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Molekulýar galyndy keseliniň irki anyklanmagy we I-III tapgyrdaky ýogyn içege rak keseliniň aýlanýan şiş DNK-synyň metilleşdirilmegi arkaly töwekgelçilik gatlaklaryna bölünmegi. JAMA Oncol. 2023-nji ýylyň 20-nji apreli.
[2] “Hytaý ilatynda ýogyn içege rak keseliniň agyrlygy: soňky ýyllarda üýtgedimi?”, Hytaýyň Epidemiologiýa žurnaly, 41-nji tom, № 10, 2020-nji ýylyň oktýabry.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V we beýlekiler. Ýerli içege rak keselinde minimal galyndy keselini yzarlamak üçin aýlanýan şiş DNK-synyň maksatly indiki nesil yzygiderligi. Ann Oncol. 2019-njy ýylyň 1-nji noýabry; 30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Metastatik däl ýogyn içegäniň rak keseliniň goşmaça terapiýasyny kämilleşdirmek, täze standartlar we garaýyşlar. Rak keselini bejermek boýunça täze maglumatlar. 2019;75:1-11.